Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Lösung
Kaletra 300/75 mg/m² 2 x täglich und 230/57,5 mg/m² 2 x täglich wurde an insgesamt 53 Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren untersucht. Die durchschnittliche AUC, C_max und C_min von Lopinavir im “Steady-state” betrug 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml bzw. 3,4 ± 2,1 μg/ml nach Kaletra 230/57,5 mg/m² 2 x täglich ohne Nevirapin (n=12) und betrugen 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ±3,3 bzw. 3,6 ± 3,5 μg/ml nach 300/75 mg/m² 2 x täglich mit Nevirapin (n=12). Die Therapie mit 230/57,5 mg/m² 2 x täglich pro Tag ohne Nevirapin und die Therapie mit 300/75 mg/m² 2 x täglich mit Nevirapin führten zu Plasmaspiegeln von Lopinavir, die denen von Erwachsenen glichen, welchen 400/100 mg 2 x täglich ohne Nevirapin verabreicht worden war.

Tabletten
Es sind wenig pharmakokinetische Daten zu Kindern unter 2 Jahren bekannt. Die Pharmakokinetik der Kaletra 100/25 mg Tablette 2 x täglich als gewichtsbasierte Dosis wurde an 53 pädiatrischen Patienten ohne Nevirapin untersucht. Die durchschnittliche ± Standardabweichung von Lopinavir im Steady-state AUC, C_max und C₁₂ betrugen 112,5 ± 37,1μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml bzw. 5,71 ± 2,99 μg/ml.
Die auf dem Gewicht basierende Therapie 2 x täglich ohne Nevirapin und die Therapie mit 300/75 mg/m² 2 x täglich mit Nevirapin führten zu Plasmaspiegeln von Lopinavir, die denen von Erwachsenen glichen, welchen 400/100 mg 2 x täglich ohne Nevirapin verabreicht wurden. Die 1 x tägliche Verabreichung von Kaletra an Kinder wurde nicht untersucht.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• HIV (ART-naive Patienten)
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• HIV, ohne Nevirapin, Efavirenz oder Fosamprenavir
  • oral
    
    • ≥14 Tage bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• HIV mit Nevirapin, Efavirenz oder Fosamprenavir
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

HIV (ART-naive Patienten)
Oral 1 Jahr bis 18 Jahre [1] [2] [3] Lopinavir/Ritonavir: 460 mg/115 mg/m2/Tag in 2 Dosen

HIV, ohne Nevirapin, Efavirenz oder Fosamprenavir
Oral 14 Tage bis 1 Jahr [2] [3] Lopinavir/Ritonavir: 600/150 mg/m2/Tag in 2 Dosen Die Verschreibung einer antiretroviralen Therapie bei Kindern ist Ärzt:innen eines HIV-Teams vorbehalten 1 Jahr bis 18 Jahre [2] [3] Lopinavir/Ritonavir: 600/150 mg/m2/Tag in 2 Dosen, max.: 800/200 mg/Tag Die Verschreibung einer antiretroviralen Therapie bei Kindern ist Ärzt:innen eines HIV-Teams vorbehalten.

HIV mit Nevirapin, Efavirenz oder Fosamprenavir
Oral 1 Jahr bis 18 Jahre [2] [3] Lopinavir/Ritonavir: 600/150 mg/m2/Tag in 2 Dosen Die Verschreibung einer antiretroviralen Therapie bei Kindern ist Ärzt:innen eines HIV-Teams vorbehalten.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Infektionen im oberen Respirationstrakt
• Infektionen im unteren Respirationstrakt, Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis, Folliculitis und Furunkel
• Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie
• Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria und Angioödem
• Störungen des Blutglukose-Haushalts, einschließlich Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter Appetit
• Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Neuropathie (einschließlich periphere Neuropathie), Schwindel, Schlaflosigkeit
• Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt, atrioventrikulärer Block, Trikuspidalklappeninsuffizienz
• Bluthochdruck
• Diarrhö, Übelkeit
• Pankreatitis, Erbrechen, Refluxösophagitis, Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen, abdominale Spannung, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen
• Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST, ALT und GGT
• Hautausschlag, einschließlich makulopapulöses Exanthem, Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich Ekzem und seborrhoisches Ekzem, nächtliches Schwitzen, Pruritus
• Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, einschließlich Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen wie Schwäche und Spasmen, Rhabdomyolyse, Osteonekrose
• Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenie

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet (<0,1 %):

• Stevens-Johnson-Syndrom

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• schwere Leberinsuffizienz
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist (Lopinavir und Ritonavir sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A)

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Der Saft enthält Propylenglykol 152,7 mg/ml und Ethanol 356,3 mg/ml.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Eingeschränkte Leberfunktion
  • Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang.
  • Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.
  • Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.
• Pankreatitis
  • Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Lopinavir + Ritonavir einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten.
  • Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis.
  • Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.
• Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom
  • Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt.
  • Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.
  • Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet.
• Osteonekrose
  • Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird, wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet.
• PR-Intervall-Verlängerung
  • Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir + Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z.B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet.
  • Bei solchen Patienten sollte Lopinavir + Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden.
• Gewicht und metabolische Parameter
  • Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten.
  • Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Sowohl Lopinavir als auch Ritonavir sind CYP3A4-Inhibitoren und CYP3A4-Substrate (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten). Neben der CYP3A4-Inhibition greifen Lopinavir und Ritonavir auch anderweitig in den (hepatischen) Metabolismus diverser Interaktionspartner ein, z.B. durch CYP2C9- bzw. CYP2C19-Induktion oder verstärkte Glucuronidierung.

Lopinavir und Ritonavir zeichnen sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4-Substrate	Hemmung des Metabolismus der Interaktionspartner durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung der Interaktionspartner möglich.	Kombination teilweise kontraindiziert. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen.
CYP3A4-Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Lopinavir und Ritonavir durch CYP-Inhibition. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Lopinavir und Ritonavir möglich.	Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf adäquates Therapieansprechen.
CYP3A4-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Lopinavir und Ritonavir durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung von Lopinavir und Ritonavir möglich.	Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir - oral und intravenös Acic®, Wariviron®, Zovirax®	J05AB01
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Ganciclovir Cymeven®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Ledipasvir + Sofosbuvir Harvoni®	J05AP51
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection, www.aidsinfo.nih.gov , 2010, http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PediatricGuidelines.pdf.
2. Bamford, A., et al (PENTA Steering Committee) (2015), Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) guidelines for treatment of paediatric HIV-1 infection 2015: optimizing health in preparation for adult life., HIV Med., doi:10.1111
3. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection., Available at http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/pediatricguidelines.pdf., aufgerufen 12. September 2016, O1-140
4. Unabhängige Einrichtung des niederländischen Gesundheitsministeriums [Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)], Vorläufige Behandlungsempfehlung COVID-19 [Voorlopig Behandeladvies COVID-19] - 3. März 2020
5. AbbVie, SmPC Kaletra® 200 mg/50 mg Filmtabletten (EU/1/01/172/004), 11/2020
6. AbbVie, SmPC Kaletra® 100 mg/25 mg Filmtabletten (EU/1/01/172/006), 11/2020
7. AbbVie, SmPC Kaletra® (80 mg + 20 mg)/ml Lösung zum Einnehmen (EU/1/01/172/003), 07/2020
8. Accord, SmPC Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg Filmtabletten (91880.00.00), 03/2020

Änderungsverzeichnis

• 20 Oktober 2020 17:21: Dosierungsänderung
• 25 Mai 2020 08:45: Lopinavir + Ritonavir wird nicht länger als eine Behandlungsoption bei Covid-19 betrachtet.
• 10 März 2020 13:38: NEUE TEMPORÄRE MONOGRAPHIE FÜR DIE BEHANDLUNG VON COVID-19 MIT LOPINAVIR + RITONAVIR

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Folgende Symptome, in Verbindung mit unbeabsichtigter Überdosierung bei Frühgeborenen, wurden berichtet:
  • kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen.
• Therapie:
  • Gegen die Überdosierung von Lopinavir + Ritonavir gibt es kein Antidot.
  • Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
  • Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
  • Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein.
  • Da Lopinavir + Ritonavir in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

^[Ref.]