Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter liegen für Neugeborene vor: ^{[Kimberlin DW et al., Trang JM, et al, Acosta EP, et al]}
 

i.v. Ganciclovir  12 mg/kg/Tag in 2 Dosen	Mittelwert (Einzeldosis)	Mittelwert Steady state	Median (Range)
Cmax (mg/l)	7,0 ± 0.5	4,36 - 12,91	4,48 - 6,56 (0,7 - 93,02)
Tmax (h)	-	1,2 - 1,43	1 - 1,08 (0,23 - 2,92)
t½ (h)	2,4	2,31 - 2,71	2,23 - 2,91 (1,69 - 3,9)
Cl (ml/min/kg)	3,55 ± 0,35	4,70 - 7,93	3,74 - 6,83 (0,49 - 40,44)
Vd (l/kg)	0,75 ± 0,06	1,04 - 1,58	0,85 - 1,31 (0,14 - 5,91)

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter liegen für Kinder (3 Monate bis 16 Jahre) mit Nieren- (n= 25) und Lebertransplantat (n= 18) nach intravenöser Gabe von 200 mg/m² (Dosierung basierend auf Körperoberfläche) Ganciclovir vor ^[SmPC] :

	<6 Jahre (n=17)	6 bis <12 Jahre (n=9)	≥12 bis ≤16 Jahre (n=17)
CL(l/h)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Vcent (l)	1,83 (0,45–5,05)	6,48 (3,34–9,95)	12,1 (3,6–18,4)
Vperiph (l)	5,81 (2,9–11,5)	16,4 (11,3–20,1)	27 (10,6–39,3)
Vss (l)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC0-24h (μg*h/ml)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7-48,6)	37,6 (19,2–80,2)
Cmax (μg/ml)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)

_{Daten sind präsentiert als Median (Minimum - Maximum). V cent = zentrales Verteilungsvolumen, V periph = peripheres Verteilungsvolumen, V ss= Verteilungsvolumen im steady state}

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• (Kongenitale) Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen
  
  • intravenös
    • ≥0 Jahre bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen bei Organtransplantationen
  
  • intravenös
    • ≥2 Monate bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

(Kongenitale) Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen
Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [20] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen off-label Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen [20] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen off-label 1 Monat bis 18 Jahre [10] [12] [13] [14] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen <12 Jahre: off-label

Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektion nach Organtransplantation
Intravenös 2 Monate bis 18 Jahre [15] [16] [17] 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Intravenöse Behandlung über 2-4 Wochen, danach mit oral verabreichtem Valganciclovir behandeln <12 Jahre: off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
Die erste Gabe ist 100 % der normalen Dosis.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe ist 100 % der normalen Dosis.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe ist 100 % der normalen Dosis.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden
Die erste Gabe ist 100 % der normalen Dosis.

Klinische Konsequenzen

Myelosuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung. Thrombozytopenie tritt bei 5 - 20 % der Patienten auf; eine Neutropenie tritt bei 15 - 40 % der Patienten auf und tritt dann nach ca. 10 Tagen ein, insbesondere bei Dosierungen über 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Neutropenie normalisiert sich die Anzahl der Zellen normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder nach Dosisreduktion.

Bei Überdosierung wurde auch über Hämaturie berichtet. Bei Bedarf Dialysieren und Hydratisieren.

Die Anpassung der Dosierung beeinflusst den Talspiegel. Wenn der Talspiegel nicht ausreichend hoch ist, ist die antivirale Wirkung möglicherweise nicht ausreichend. Dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): Erste Gabe normale Dosis, dann 25 % der normalen Dosis nach jeder Dialyse unter Berücksichtigung der Spiegel.
Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration (CVVH): Erste Gabe normale Dosis, dann 50 % der normalen Dosis und Intervall zwischen zwei Dosen: 24 Stunden, unter Berücksichtigung der Spiegel.
Peritonealdialyse (PD): Anwendung vermeiden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie, Kopfschmerzen, Fieber, Verwirrung

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil, Schwangerschaft und Stillzeit sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Neutropenie kann auftreten, vor allem bei hohen Dosierungen. Nach dem Absenken der Dosis oder dem Absetzen der Therapie normalisiert sich die Anzahl der Zellen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 5 Tagen. Eine Kontrolle des Blutbilds sollte erfolgen und eventuell die Dosis angepasst oder die Therapie abgesetzt werden. Ganciclovir ist potenziell karzinogen und teratogen.

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen. Substanzielle inter- und intra-individuelle Variabilität der Ganciclovir-Spiegel wurde nach einer Nierentransplantation festgestellt. Die pharmakokinetische Überwachung der Ganciclovir-Spiegel und die Valganciclovir-Therapie sind sowohl bei präventiver als auch therapeutischer Behandlung der Zytomegalie nach einer Transplantation gerechtfertigt.

Ganciclovir wird als potentielles Karzinogen angesehen und die Anwendung muss, vor allem wenn sie bei Kindern erfolgt, sorgfältig abgewogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Kreuzallergie mit Aciclovir und Penciclovir oder deren Vorstufen Valaciclovir oder Famciclovir ist möglich
• Wesentliche inter- und intra-individuelle Variabilität der Ganciclovir-Spiegel wurde nach einer Nierentransplantation festgestellt. Die pharmakokinetische Überwachung der Ganciclovir- und Valganciclovir-Therapie sind sowohl bei präventiver als auch therapeutischer Behandlung der Zytomegalie nach einer Transplantation gerechtfertigt.
• Ganciclovir hat sich in tierexperimentellen Studien als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Es ist wahrscheinlich, dass Ganciclovir zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Hemmung der Spermatogenese führt.
  Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und mindestens 30 Tage danach zu praktizieren.
  Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 90 Tage danach Kondome zu verwenden.
• Vorsicht bei Patienten mit einer bestehenden hämatologischen Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten hämatologischen Zytopenie in der Anamnese und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten.
• Schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien und Knochenmarkversagen wurden beobachtet. Nach Dosisreduktion oder dem Absetzen der Therapie normalisiert sich die Anzahl der Zellen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 5 Tagen. Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/μl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/μl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt.
• Während der Behandlung wird die Kontrolle des großen Blutbilds einschließlich der Thrombozytenzahl empfohlen.
• Es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der Anwendung, die Anzahl der Leukozyten jeden zweiten Tag (bevorzugt differenziert) zu kontrollieren. Bei Patienten mit niedrigen Neutrophilen-Ausgangswerten (< 1.000 Neutrophile/μl) sowie bei solchen, die unter vorheriger Therapie mit anderen myelotoxischen Substanzen eine Leukopenie entwickelten und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten diese Kontrollen täglich durchgeführt werden.
• Bei Überdosierung wurde auch Hämaturie beobachtet. Bei Bedarf dialysieren und hydratisieren.
• Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie ist eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Therapie mit Ganciclovir in Betracht zu ziehen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Die Plasmakonzentration von Didanosin kann bei zeitgleicher Behandlung mit Ganciclovir erhöht sein. Auf toxische Wirkungen ist zu achten.
• Das Risiko für Zidovudin-assoziierte Nebenwirkungen wie Anämie und Neutropenie wird erhöht.
• Vorsicht in Kombination mit Imipenem. Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden Krämpfanfälle beobachtet.
• Vorsicht in Kombination mit Arzneistoffen die ebenfalls myelosuppressiv sind oder mit einer Nierenfunktionsstörung in Verbindung stehen wie z.B. Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Tenofovirdisoproxil, Trimethoprim.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir - oral und intravenös Acic®, Wariviron®, Zovirax®	J05AB01
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®; Syn.: LPV	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Ledipasvir + Sofosbuvir Harvoni®	J05AP51
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

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19. Hexal, SmPC Ganciclovir HEXAL 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (89276.00.00), 04/2014
20. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie [Arbeitsgruppe Neugeborenenpharmakologie NVK-Sektion Neonatologie], Expertenmeinung, 28. März 2018
21. Cheplapharm, SmPC Cymevene 500 mg Tr.sbst. z. Inf.ber. (1-19235), https://www.univadis.at/, 02/2019

Änderungsverzeichnis

• 09 Dezember 2020 17:13: Zulassungsstatus Korrektur

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung