Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Colistin

Wirkstoff
Colistin
Handelsname
ColistiFlex®, ColiFin®, Colist®
ATC-Code
J01XB01

Pharmakodynamik

Colistin (auch Polymyxin E) gehört zur Gruppe der Polypeptid-Antibiotika und wirkt bakterizid auf grammnegative Bakterien durch Strukturveränderungen und Funktionsstörung der äußeren Membran sowie der Zytoplasmammebran. 
Keimspektrum
In der Regel empfindliche Keime sind: Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa.
Erworbene Resistenzen können ein Problem bei folgenden Keimen darstellen: Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans).
Unempfindlich sind: Burkholderia cepacia und verwandte Spezies, Proteus spp, Providencia spp, Serratia spp.

Pharmakokinetik bei Kindern

Es wurden folgende kinetische Parameter ermittelt (nach einmaliger Verabreichung):

  i.v.
(1 ED)		 i.v. (1 ED) Inhalation (1 ED)
  Neugeborene
[Nakwan]		 ≥14 Jahre mit CF
[Reed]		 ≥12 Jahre mit CF
[Reed]
Dosis 150.000 IE/kg 150.000-210.000 IE/kg 2 Mio. IE
Cmax 3,0 ± 0,7 µg/ml 21,4 ± 5 mg/l 0,178 ± 0,018 mg/l
Tmax 1,3± 0,9 h - 1,47± 0,16 h
t½ 9,0± 6,5 h 3,4± 1,4 h 4,09± 0,31 h
Vd 7,7 ± 9,3 l/kg 0,09 ± 0,02 l/kg -
Cl 0,6 ± 0,3 l/h/kg 0,35 ± 0,09 ml/min/kg 787 ± 65,9 ml/min


ED: Einzeldosis

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Schwere Infektionen, chronische Lungeninfektion mit Pseudomonas Aeruginosa bei cystischer Fibrose
    • intravenös
      • ≥0 (Neugeborene) Monate bis <18 Jahre: zugelassen 
  • (Chronische) Lungeninfektionen mit Pseudomonas Aeruginosa bei Mukoviszidose
    • Inhalativ
      • Verneblerlösung: ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
      • Pulverinhalation: ≥6 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Inhalativ [Ref.]

  • Behandlung chronischer pulmonaler Infekte bei Patienten mit zystischer Fibrose, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden
    • Dosierung:
      • bei der Wahl der Dosierung ist der Schweregrad der Erkrankung und das klinische Ansprechen zu berücksichtigen
        • Erwachsene, Jugendliche und Kinder ≥2 Jahren: 1 – 2 Mio. I.E. 2 – 3 x täglich (max. 6 Mio. I.E./Tag)
        • Kinder <2 Jahre: 0,5 – 1 Mio. I.E. 2 x täglich (max. 2 Mio. I.E./Tag)

Parenteral [Ref.]

  • Behandlung schwerer, durch bestimmte aerobe gramnegative Erreger verursachte Infektionen indiziert, sofern für die Patienten nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen
    • Dosierung:
      • bei der Wahl der Dosierung und der Therapiedauer sind Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen
      • Erwachsene und Jugendliche: Erhaltungsdosis von 9 Mio. I.E./Tag in 2 – 3 Dosen
        • bei schwer erkrankten Patienten: Aufsättigungsdosis von 9 Mio. I.E.
        • für Patienten mit guter Nierenfunktion können in manchen Fällen Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Mio. I.E. notwendig sein
      • Kinder >40 kg KG: siehe Dosierung für Erwachsene und Jugendliche
      • Kinder ≤40 kg KG: 75.000 – 150.000 I.E./kg/Tag aufgeteilt in 3 Dosen
        • bei Kindern mit zystischer Fibrose sind auch Dosierungen von >150.000 I.E. /kg/Tag berichtet worden
        • hinsichtlich der Anwendung und Größenordnung einer Aufsättigungsdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor
        • für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Dosierungsempfehlungen vor

 ATC-Code: A07AA10

Oral [Ref.]

  • Reduktion der gramnegativen aeroben Flora des Gastrointestinaltraktes als Prophylaxe endogener Infektionen bei abwehrgeschwächten Patienten im Rahmen der selektiven Darmdekontamination
    • Dosierung:
      • 6 bis 11 Jahre: 3 – 4 x täglich 1 Mio I.E. Colistin
      • ab 12 Jahre: 4 – 4 x täglich 1 – 2 Mio. I.E. Colistin

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Präparate im Handel

Inhalative Anwendung

  • Für die inhalative Anwendung stehen sowohl Lösungen zum Vernebeln als auch Hartkapseln zur Direktinhalation zur Verfügung.

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke Anwendungshinweis
ColistiFlex® Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung 1 Mio. I.E. / 2 Mio. I.E. Lösung wird in einem Vernebler anwendet.
Pulver wird in Wasser für Injektionszwecke (für eine hypotone Lösung), einer 1:1 Mischung aus Wasser für Injektionszwecke und 0,9%iger NaCl-Lösung (für eine isotone Lösung) oder reiner 0,9%igen NaCl-Lösung (für eine hypertone Lösung) gelöst.

Lösungsvolumen beträgt in der Regel nicht mehr als 4ml und richtet sich nach dem verwendeten Vernebler
Flasche beim Lösen nur vorsichtig schwenken und Schaumbildung meiden.
ColiFin® Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler 1 Mio. I.E. / 2 Mio. I.E. Lösung wird einem Vernebler angewendet.

Inhalt einer Flasche sollte in 3ml (für 1 Mio. I.E.) bzw. 4ml (für 2 Mio. I.E.) 0,9% NaCl-Inhalationslösung gelöst werden.
Colistin CF TEVA Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler 1 Mio. I.E. Lösung kann mittels Vernebler inhaliert werden.

Pulver wird in beigefügtem Lösungsmittel (3ml 0,9% NaCl-Lösung, steril) durch leichtes Schwenken gelöst.
Colobreath TEVA Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation 1.662.500 I.E. Anwendung der Kapseln nur mit dem Turbospin Pulverinhalator.

Kapseln nicht schlucken.
Promixin® Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler 1 Mio. I.E. Lösung kann mittels Vernebler inhaliert werden.

Pulver wird in Wasser für Injektionszwecke (für eine hypotone Lösung), einer 1:1 Mischung aus Wasser für Injektionszwecke und 0,9%iger NaCl-Lösung (für eine isotone Lösung) oder reiner 0,9%igen NaCl-Lösung (für eine hypertone Lösung) gelöst.

Lösungsvolumen beträgt in der Regel nicht mehr als 4ml und richtet sich nach dem verwendeten Vernebler.

Flasche beim Lösen nur vorsichtig schwenken und Schaumbildung meiden.


Parenterale Anwendung

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke Anwendungshinweis
ColistiFlex® Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung 1 Mio. I.E. / 2 Mio. I.E. Intravenöse langsame Infusion über 30 – 60 Minuten [Ref.]

Bei Vorliegen eines vollständig implantierbaren venösen Portsystem kann eine Injektion von bis zu 2 Mio. I.E. in 10ml über eine Zeitdauer von mindestens 5 Minuten toleriert werden [Ref.]
Colistimethat-Natrium Infectopharm Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung 1 Mio. I.E.
Colist-Infusion TEVA Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 1 Mio. I.E. / 2 Mio. I.E.
Promixin® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 1 Mio. I.E.

 

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Schwere Infektionen, chronische Lungeninfektion mit Pseudomonas Aeruginosa bei cystischer Fibrose
  • Intravenös
    • Neugeborene Gestationsalter < 37 Wochen
      • 50.000 - 75.000 IE/kg/Tag in 3 Dosen.

      • Diese Dosis kann auf Basis der MHK zu niedrig sein. Höhere Dosen nach Rücksprache mit einem spezialisierten Kinderarzt (Infektiologe), der Erfahrung mit der Verwendung von Colistin in dieser Indikation hat.

    • Reifgeborene und Kinder 0 Monate bis 18 Jahre und < 40 kg
      [10] [11] [14] [15] [17] [18]
      • 75.000 - 150.000 IE/kg/Tag in 3 Dosen.

      • Es wurden Fälle gemeldet, bei denen Kinder mit zystischer Fibrose Dosen von > 150.000 I.E./kg/Tag erhalten haben.

    • 0 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 40 kg
      [11]
      • 9.000.000 IE/Tag in 3 Dosen. Max: 12.000.000 IE/Tag. Bei schwer kranken Patienten muss eine Loading Dose von 9.000.000 I.E. verabreicht werden.
(Chronische) Lungeninfektion mit Pseudomonas Aeruginosa bei cystischer Fibrose
  • Inhalativ
    • Lösung für einen Vernebler
      • 1 Monat bis 2 Jahre
        [6] [10] [11] [13]
        • 1.000.000 - 2.000.000 IE/Tag in 2 Dosen.
        • Behandlungsdauer:

          3 Monate

        • Eradikation der Erstinfektion mit oralem Ciprofloxacin kombinieren.

      • 2 Jahre bis 18 Jahre
        [2] [7] [11] [12] [14]
        • 2.000.000 - 6.000.000 IE/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 2.000.000 IE/Dosis/Tag.
        • Behandlungsdauer:

          3 Monate

        • Eradikation der Erstinfektion mit oralem Ciprofloxacin kombinieren.

    • Inhalationspulver
      • ≥ 6 Jahre
        [19]
        • 3.325.000 IE/Tag in 2 Dosen.
        • Anwendungshinweis:

          Über einen Turbospin-Inhalator verabreichen.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Bei Colistin zur Inhalation sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Colistin i.v. gilt nachfolgende Empfehlung:
Falls eine Loading Dose verabreicht wird, muss diese nicht angepasst werden; die Erhaltungsdosis wie folgt anpassen:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Keine Dosisanpassung erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 60-80 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 8 Stunden
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 50-60 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 8 Stunden
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: 40 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 8 Stunden

Klinische Konsequenzen

Colistin Pentanatriummesylat ist selbst wenig wirkungsvoll; in vivo wird es zu Colistin hydrolysiert. Es wird hauptsächlich in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion nimmt die Ausscheidung von Colistin Pentanatriummesylat ab. Hierdurch kann eine größere Menge in Colistin umgesetzt werden. Symptome der Überdosierung sind Apnoe, Muskelschwäche, Schwindelanfälle, vorübergehende Parästhesie des Gesichts, undeutliche Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Niereninsuffizienz.

Bei Dialyse

Hämodialyse und Peritonealdialyse: 20-45 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 8 Stunden

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei Inhalation [Alothman, Cunningham]: Husten, Bronchospasmen, schlechter Geschmack, Schmerzen in Mund und Hals, Hypersensitivitätsreaktionen.
Bei intravenöser Verabreichung: Dosisabhängige Nephro- und Neurotoxizität. Außerdem wurde ein Fall von Thrombozytopenie beschrieben [Kupeli].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

  • Neurotoxizität wie Parästhesien im Bereich von Gesicht, Mund und perioral, Kopfschmerzen und Muskelschwäche
  • Pruritus
  • Nierenfunktionsstörung, die sich durch erhöhten Kreatinin- und/oder Harnstoffwert im Blut und/oder verminderte renale Kreatinin-Clearance äußert

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

  • Nierenversagen

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Vernebelung von Colistimethat-Natrium kann zu Husten und Bronchospasmen führen. Aus diesen Gründen wird empfohlen, die erste Dosis unter medizinischer Aufsicht zu verabreichen und zuvor standardmäßig einen Bronchodilator anzuwenden. Remanente bronchiale Hyperaktivität, trotz der Verwendung eines Bronchodilators, kann auf eine allergische Reaktion hinweisen. In diesem Fall muss die Verwendung von Colistin abgesetzt werden.
Bei einer intravenösen Verabreichung muss die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Bei der Verabreichung durch Inhalation muss die Nierenfunktion kontrolliert werden, wenn eine reduzierte Nierenfunktion vorliegt. Außerdem sind neurologische Nebenwirkungen zu beachten.

  • bei Kinder <1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist [Ref.]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Die Dosierung von Colistin muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden. Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die anderepotenziell nephrotoxische Arzneimittel erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko durch Colistin.
  • Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewogen werden.
  • Es ist bekannt, dass Colistin die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit größter Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden.
  • Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistin.
  • Bei Patienten mit Porphyrie darf Colistin nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.
  • Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis und pseudomembranöser Kolitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistin auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistin Diarrhö auftritt. Ein Abbruch der Behandlung mit Colistin und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridium difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Amikacin, Gentamicin) Additive (nephrotoxische) Wirkung. Erhöhtes Risiko Nebenwirkungen. Kombination überwachen. Die Wechselwirkung ist besonders bei parenteraler Applikation beider Stoffe zu befürchten. Sie kann aber auch bei peroraler, inhalativer oder lokaler Anwendung nicht ausgeschlossen werden. 
nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Atracurium, Vecuronium) Additive (neuromuskuläre) Wirkung. Erhöhtes Risiko für neuromuskuläre Blockaden. Kombination überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung soll auf eine verstärkte und verlängerte Muskelrelaxation geachtet werden. Dosis der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien ggf. anpassen.
CAVE: Bei Patienten mit neuromuskulären Krankheiten (z.B. Myasthenia gravis) kann die Interaktion besonders ausgeprägt sein. 

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistin und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmechanismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen im Blick behalten werden. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien in vivo durchgeführt.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

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Glycopeptid-Antibiotika

Dalbavancin

Xydalba®
J01XA04

Teicoplanin

Targocid®
J01XA02

Vancomycin - parenteral

Vanco-saar®, Vancosan®
J01XA01
Nitrofuran-Derivate

Nitrofurantoin

Furadantin®, Nifurantin®, Nifuretten®, Uro-Tablinen®
J01XE01
Andere Antibiotika

Daptomycin

Cubicin®
J01XX09

Fosfomycin

Monuril®, Fosfuro®, Infectofos®
J01XX01

Linezolid

Zyvoxid®
J01XX08

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Referenzen

  1. Iosifidis E et al. 2010 Jul;169(7):867-74, Colistin administration to pediatric and neonatal patients., Eur J Pediatr. , 2010, Jul;169(7), 867-74
  2. Al-Iawama M et al. , Intravenous Colistin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter in neonates. , Ann Clin Microbiol Antimicrob. , 2016 , Feb 12;15, 8
  3. TEVA BV, SmPC Colobreathe (RVG EU/1/11/747/001-003) 26-09-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  4. Hodson ME, et al, A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis, Eur Respir J., 2002, 20, 658-64
  5. Tamma PD, et al, Use of colistin in children, Pediatr Infect Dis J, 2009, 28, 534-5
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  8. Ratjen F, et al, Pharmacokinetics of inhaled colistin in patients with cystic fibrosis, J Antimicrob Chemother, 2006, 57, 306-11
  9. Profile Pharma Limited, SmPC Tadim (RVG 106362 en 109891) 29-04-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  10. Nakwan N et al. , Pharmacokinetics of Colistin Following a Single Dose of Intravenous Colistimethate Sodium in Critically Ill Neonates., Pediatr Infect Dis J., 2016, Jun 7
  11. Karbuz A et al. , The use of colistin in critically ill children in a pediatric intensive care unit., Pediatr Infect Dis J, 2014, Jan;33(1), e19-24
  12. Infectopharm, SmPc ColistiFlex 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung (89172.00.00), 01/2018
  13. Infectopharm, SmPC ColistiFlex 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung (98050.00.00), 08/2017
  14. Infectopharm, SmPC Colistimethat-Natrium 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung (84394.00.00), 04/2017
  15. TEVA, SmPC Colist-Infusion 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (86683.00.00), 10/2016
  16. TEVA, SmPC Colist-Infusion 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (86684.00.00), 10/2016
  17. Zambo, SmPC Promixin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (85425.00.00), 01/2016
  18. Pari, SmPC ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler (73869.00.00), 03/2018
  19. Pari, SmPC ColiFin 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler (73870.00.00), 03/2018
  20. TEVA, SmPC Colistin CF 1 Mio. I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler (6728664.00.00), 04/2017
  21. Zambo, SmPC Promixin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler (59210.00.00), 01/2016
  22. CNP, SmPC Diarönt mono 95mg Tabletten (6154074.00.00), 06/2015
  23. TEVA, SmPC Colobreathe 1662500 I.E. Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (EU/1/11/747/001 - 003), 02/2017
  24. Kumar PP et al. , Safety and efficacy of intravenous colistin in children., Indian Pediatr., 2015 , Feb;52(2), 129-30
  25. Alothman GA, et al, Bronchial constriction and inhaled colistin in cystic fibrosis, Chest, 2005, 127, 522-9
  26. Falagas ME, et al, Systemic colistin use in children without cystic fibrosis: a systematic review of the literature, Int J Antimicrob Agents, 2009, 33, 503.e1-503.e13
  27. Frederiksen B, et al, Antibiotic treatment of initial colonization with Pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis, Pediatr Pulmonol., 1997, 23, 330-5
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  29. Reed MD, et al, The pharmacokinetics of colistin in patients with cystic fibrosis, J Clin Pharmacol, 2001, Jun;41(6), 645-54
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  31. Kupeli S et al. , Colistin-related thrombocytopenia. , Platelets., 2015, 26(8), 812-3

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Änderungsverzeichnis

  • 28 Januar 2021 09:13: Aktualisierung der Interaktionen

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