Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

BV= 40 - 60 %
T_1/2= 2 - 5,5 h
Cl= ±0.30 l/h/kg (je nach Gewicht und Nierenfunktion)

Erwachsene: 900 mg oral (Valganciclovir) entspricht 5 mg/kg intravenös (Ganciclovir) je 2 x täglich. [SmPC Valcyte]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV) Infektionen bei Organtransplantationen
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Behandlung einer angeborenen symptomatischen Zytomegalievirus (CMV) Infektion
  
  • oral
    • Neugeborene: off-label

• Behandlung Zytomegalievirus (CMV) Infektion
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Behandlung Epstein-Barr-Virus nach Lebertransplantation
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektion nach Organtransplantation
Oral 1 Monat bis 18 Jahre 520 mg/m²/Tag in 1 Dosis. Max: 900 mg/Tag.

Behandlung einer angeborenen symptomatischen Zytomegalievirus (CMV) Infektion
Oral Neugeborene [10] [11] [12] [13] [15] 32 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: insgesamt 6 Wochen (Ganciclovir plus Valganciclovir)  Eventuell mit Ganciclovir beginnen, bis orale Verabreichung möglich ist.  off-label

Behandlung Zytomegalievirus (CMV) Infektion
Oral 1 Monat bis 18 Jahre 900 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Max: 1.800 mg/Tag. off-label

Behandlung Epstein-Barr-Virus nach Lebertransplantation
Oral 1 Monat bis 18 Jahre 25 mg/kg/Tag in 2 Dosen. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung je nach Spiegeln, Intervall zwischen 2 ED 48 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung je nach Spiegeln, Intervall zwischen 2 ED 48 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung je nach Spiegeln, Intervall zwischen 2 ED 48-96 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Geringere Inzidenz von Übelkeit, Obstipation und Abstoßung des Spenderorgans. Höhere Inzidenz für Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen und Pyrexie.  [Vaudry; kursiv = eventuell kein kausaler Zusammenhang zur Behandlung und Bezug auf einen Cross-Studien-Vergleich]

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in pädiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie. Das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nach Organtransplantation war mit demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. [SmPC Valcyte®]

 

 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die für Ganciclovir bekannten Nebenwirkungen können daher auch bei der Anwendung von Valganciclovir erwartet werden. Deshalb sind Nebenwirkungen, welche bei Anwendung von i.v. oder oralem Ganciclovir (letztere Darreichungsform nicht mehr erhältlich) oder von Valganciclovir berichtet wurden, aufgezählt. 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

• Candida-Infektion einschließlich oraler Candidose (≥10 %)
  
• Infektionen der oberen Atemwege (≥10 %)
• Sepsis (1-10 %)
• Zellulitis (1-10 %)
• Influenza (1-10 %)
• Harnwegsinfektionen (1-10 %)
• Zellgewebsentzündung (1-10 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

• Neutropenie, Anämie (≥10 %)
• Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie (1-10 %)
• Knochenmarkversagen (0,1-1 %)
• Aplastische Anämie, Agranulozytose, Granulozytopenie (0,01-0,1 %)

Erkrankungen des Immunsystems 

• Hypersensitivität (1-10 %)
• Anaphylaktische Reaktion (0,01-0,1%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

• Verminderter Appetit (≥10 %)
• Gewichtsverlust (1-10 %)

Psychiatrische Erkrankungen 

• Depression, Angst, Verwirrtheit, Veränderungen des Denkens (1-10 %)
• Agitation (innere Unruhe), psychotische Zustände, Halluzinationen, Denkstörungen (0,1-1 %)

Erkrankungen des Nervensystems 

• Kopfschmerzen (≥10 %)
• Insomnie (1-10 %)
• Dysgeusie (Geschmacksstörungen), Hypästhesie, Parästhesie (1-10 %)
• Periphere Neuropathie, Schwindel, Krampfanfall (1-10 %)
• Tremor (0,1-1 %)

Augenerkrankungen 

• Makulaödem, Netzhautablösung, Konjunktivitis (1-10 %)
• Mouches volantes, Sehstörungen (1-10 %)
• Augenschmerzen (1-10 %)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

• Ohrenschmerzen (1-10 %)
• Taubheit (0,1-1 %)

Herzerkrankungen 

• Arrhythmie (0,1-1 %)

Gefäßerkrankungen 

• Hypotonie (1-10 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 

• Dyspnö, Husten (≥10 %)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 

• Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen (≥10 %)
• Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz (1-10 %)
• Dysphagie (1-10 %)
• abdominale Überdehnung/geblähtes Abdomen (1-10 %)
• Mundgeschwüre (1-10 %)
• Pankreatitis (1-10 %)

Leber- und Gallenerkrankungen 

• Störungen der Leberfunktion (1-10 %)
• Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht (1-10 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 

• Dermatitis (≥10%)
• Nächtliche Schweißausbrüche (1-10 %)
• Ausschlag, Pruritus (1-10 %)
• Alopezie (1-10 %)
• Urtikaria, trockene Haut (0,1-1 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 

• Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen (1-10 %)
• Muskelspasmen (1-10 %)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege 

• reduzierte renale Kreatininclearance, Nierenfunktionsstörungen, erhöhte Kreatininwerte im Blut (1-10 %)
• Hämaturie, Nierenversagen (0,1-1 %)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse 

• Männliche Infertilität (0,1-1 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 

• Pyrexie, Fatigue (≥10 %)
• Schmerzen, Asthenie (1-10 %)
• Schüttelfrost, allgemeines Krankheitsgefühl (1-10 %)
• Schmerzen im Brustraum (1-10 %)

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Valganciclovir darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen.
Ganciclovir oral kann NICHT 1:1 auf Valganciclovir oral umgestellt werden. Die Bioverfügbarkeit von Valganciclovir liegt ca. um Faktor 10 höher.

Potentiell karzinogen und teratogen.

Spiegelbestimmung bei Valganciclovir p.o., nur bei gestörter Nierenfunktion oder Unsicherheit bzgl. der Wirksamkeit oder der Nebenwirkungen:
T=1,5 (=Bergspiegel): 2,5-12,5 mg/l
T=0 (=Talspiegel): 0,2-1 mg/l

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Kreuzhypersensitivität
Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir ist das Auftreten einer Kreuzallergie zwischen diesen Substanzen möglich.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Verhütung
In Tierstudien erwies sich Ganciclovir als mutagen, teratogen sowie karzinogen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist daher beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise angeborene Fehlbildungen und Krebserkrankungen. Basierend auf klinischen und nicht klinischen Studien gilt es ferner als wahrscheinlich, dass Valcyte zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 30 Tage danach eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer sollten unter der Behandlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen.

Myelosuppression
Unter Behandlung mit Valganciclovir (und Ganciclovir) wurden schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkversagen und aplastische Anämien beobachtet. Die Behandlung sollte nicht  begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/μl oder die Thrombozytenzahl  unter 25.000/μl oder der  Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt.
Wird die Prophylaxe länger als 100 Tage angewendet, sollte das mögliche Risiko zur Entwicklung einer Leukopenie und Neutropenie in Betracht gezogen werden.
Bei der Anwendung von Valganviclovir bei Patienten mit bestehender Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten. 

Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu oral angewendetem Ganciclovir
Eine Umstellung von einer oralen Behandlung mit Ganciclovir auf Valganciclovir Filmtabletten ist nicht im Verhältnis von 1 : 1 möglich. 

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind Dosisanpassungen auf Basis der Kreatininclearance erforderlich. Bei Dialysepatienten sollten Valgancicloir Filmtabletten nicht angewendet werden. 

Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten unter Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfälle beobachtet. Valganciclovir darf nur dann gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten die möglichen Risiken überwiegt.
Bei Anwendung von Valcyte zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z.B. Zidovudin), oder (c) Stoffen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusätzlicher toxischer Wirkungen zu überwachen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Kindern und Jugendlichen kann eine verstärkte hämatologische  Überwachung angezeigt sein, die mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik vorgenommen werden sollte.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Clofarabin
Verstärkte Toxizität von Clofarabin. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. ^[Ref.]

Cladribin
Verringerter therapeutischer Effekt von Cladribin. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. ^[Ref.]

Imipenem/Cilastatin
Erhöhtes Risiko für generalisierte Krampfanfälle. Erhöhte Toxizität von Imipenem. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. ^[Ref.]

Tenofovirdisoproxil
Verstärkte Nierentoxizität. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. ^[Ref.]

Reverse-Transkriptase-Hemmer, nukleosidisch (HIV)
Verstärkte Toxizität (vor allem Hämatotoxizität). Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. ^[Ref.]

 

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir - oral und intravenös Acic®, Wariviron®, Zovirax®	J05AB01
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Ganciclovir Cymeven®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®	J05AB11

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®; Syn.: LPV	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Ledipasvir + Sofosbuvir Harvoni®	J05AP51
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Michaels MG., Treatment of congenital cytomegalovirus: where are we now?, Expert Rev Anti Infect Ther, 2007, Jun;5(3), 441-8
3. Burri M, et al, Oral valganciclovir in children: single dose pharmacokinetics in a six-year-old girl., Pediatr Infect Dis J, 2004, Mar;23(3), 263-6
4. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease, J Infect Dis, 2008, Mar 15;197(6), 836-45
5. Vaudry W,, Valganciclovir dosing according to body surface area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients, Am J Transplant, 2009, Mar;9(3), 636-43
6. Zhao W, et al, Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet., 2009, 48(5), 321-8
7. Czock D, et al, Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir in renal impairment., Clin Pharmacol Ther, 2002, Aug;72(2), 142-50
8. Pescovitz MD, et al, Pharmacokinetics of oral valganciclovir solution and intravenous ganciclovir in pediatric renal and liver transplant recipients, Transpl Infect Dis, 2010, Jun;12(3), 195-203
9. Hierro L,, Efficacy and safety of valganciclovir in liver-transplanted children infected with Epstein-Barr virus, Liver Transpl, 2008, Aug;14(8, 1185-93
10. Hayakawa J et al, A neonate with reduced cytomegalovirus DNA copy number and marked improvement of hearing in the treatment of congenital cytomegalovirus infection., J Nippon Med Sch, 2012, 79(6), 471-7.
11. Kadambari S. et al, Evidence based management guidelines for the detection and treatment of congenital CMV., Early Hum Dev, 2011, Nov;87(11), 723-8
12. Kashiwagi Y et al, Efficacy of prolonged valganciclovir therapy for congenital cytomegalovirus infection., J Infect Chemother, 2011, Aug;17(4), 538-40
13. Breil T. et al, An unusual intestinal infection causing intractable diarrhoea of infancy., J Clin Virol, 2011, Feb;50(2), 97-9
14. Yilmaz Çiftdogan D, et al, Effect on hearing of oral valganciclovir for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection, J Trop Pediatr, 2011, Apr;57(2), 132-4
15. del Rosal T et al, Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection beyond the neonatal period., J Clin Virol, 2012, Sep;55(1), 72-4
16. Roche, SmPC Valcyte® 50 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (68145.00.00), 05/2018
17. Roche, SmPC Valcyte® 450 mg Filmtabletten (53452.00.00), 05/2018
18. Hexal, SmPC Valganciclovir HEXAL 450 mg Filmtabletten (90601.00.00), 08/2018
19. Gelbe Liste Online , https://www.gelbe-liste.de/, Accessed June 12
20. AVOXA, ABDA-Datenbank Wirkstoffdossier Valganciclovir, Letzte Bearbeitung 04/2011, aufgerufen am 13.03.2019
21. Lexicomp® Drug Interactions, Valganciclovir, accessed 05/2019
22. AVOXA ABDA-Datenbank, Wirkstoffdossiers Valganciclovir, accessed 05/2019

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