Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Kinder und Jugendliche ^[Ref.]

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Schwankungsbreite. Nach der Gabe einer Dosis von 75 mg/m² Körperoberfläche bei sieben Kindern und Jugendlichen betrug die durchschnittliche Bioverfügbarkeit 16 %. Schwankungsbreite ( 5 bis 37 %)

Nach oraler Verabreichung von 75 mg/m² 6-Mercaptopurin an 14 Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie wurde die T_max nach 2,2 Stunden mit einem Bereich von 0,5 bis 4 Stunden erreicht.

Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin war etwa 26 % niedriger nach der Verabreichung mit einer Mahlzeit bzw. Milch im Vergleich zu Fasten über Nacht. 6-Mercaptopurin ist in Milch aufgrund der Gegenwart von Xanthin-Oxidase instabil.

Verteilung: Die Konzentrationen von 6-Mercaptopurin in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind gering oder vernachlässigbar nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Konzentrationen im Liquor sind nach intrathekaler Verabreichung höher.

Clearance:  719 (+/– 610) ml/min/m².
T_1/2:  0,9 (+/– 0,3) Stunden.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Onkologische Erkrankungen
  • oral
    
    • zugelassen*

 ^{*zur Induktions- und Erhaltungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL)}

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
  
  • oral
    • off-label

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei an ALL erkrankten Kindern, die mit 6-Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet. Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter sechs Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf. ^[Ref.]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Bakterielle und virale Infektionen, Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen
• Knochenmarkssuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• Arthralgie, Hautausschlag, Arzneimittelfieber
• Übelkeit, Erbrechen, Prankreatitis, orale Ulzerationen
• Leberstauung
• Anorexie

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, Neoplasien, Sarkome
• Gesichtsödem
• hepatische Nekrose
• Hypoglykämie bei Kindern

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu einer Infektion führen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird daher bei Patienten mit ALL oder AML nicht empfohlen.
• Aufgrund der Knochenmarksuppression muss während der Remissionseinleitung das Blutbild häufig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes einschließlich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen. Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von 6-Mercaptopurin
  wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.
• 6-Mercaptopurin ist hepatotoxisch, und während der Therapie sollten wöchentlich Leberfunktionsprüfungen, einschl. Gamma- Glutamyl-Transferase (GGT), durchgeführt werden. Bei Patienten mit präexistierenden Lebererkrankungen oder bei gleichzeitiger Verabreichung anderer hepatotoxischer Präparate sind häufigere Kontrollen angezeigt.
• Wegen eines während der Remissionsinduktion schnell eintretenden Zellzerfalls sollten die Harnsäurewerte im Blut und Urin kontrolliert werden, da sich eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäurenephropathie entwickeln könnte.
• Patienten mit einer angeborenen Thiopurin- Methyltransferase (TPMT)-Defizienz können ungewöhnlich empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von 6-Mercaptopurin und damit anfälliger für das schnelle Auftreten einer Knochenmarksdepression nach einer Therapieeinleitung mit 6-Mercaptopurin sein. Dieses Problem könnte durch Begleitmedikationen wie Arzneimittel, die Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin enthalten, die TPMT hemmen, verstärkt werden.
• Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin- Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind.
• Es besteht in der Regel eine Kreuzresistenz zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin.
• Vorsicht wird bei der Verabreichung von 6-Mercaptopurin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion empfohlen. Es sollte eine Verringerung der Dosierung bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, und das hämatologische Ansprechen sollte sorgfältig überwacht werden.
• Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (nicht zugelassene Indikation). Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser -eines MAS sind.
• Mit 6-Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.
• Patienten, die an der seltenen angeborenen Galactoseintoleranz, einer vollständigen Laktase- Defizienz oder Glucose-Galaktose- Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Turner D, et al., Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines, JPGN, 2012, 55(3), 340-61
3. GlaxoSmithKline BV, SPC Puri-Nethol (RVG 00589), www.cbg-meb.nl, 02/2019, www.cbg-meb.nl
4. Aspen, SmPC Puri-Nethol 50mg Tabletten (6102083.00.00), 09/2017
5. MEDICE, SmPC Mercaptopurin 10mg Tabletten (64742.00.00), 10/2017
6. Nova, SmPC Xaluprine 20mg/ml Suspension zum Einnehmen (EU/1/11/727/001), 07/2017

Änderungsverzeichnis

• 17 Dezember 2020 14:49: Neue Recherche: Wechselwirkungen