Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Anhand eines pharmakokinetischen Modells wurden folgende Parameter berechnet [Urien 2013]:
Cl: 0,089 l/h/kg
V_d: 65,2 l

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (sJIA), Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS), Familiäres Mittelmeerfieber, Still-Syndrom
  
  • subkutan
    • ≥ 8 Monate bis <18 Jahre (≥10 kg): zugelassen

• sonstige autoinflammatorische Erkrankungen:
  
  • off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (sJIA), sonstige autoinflammatorische Erkrankungen, die nicht auf die konventionelle Therapie ansprechen

Subkutan ≥ 8 Monate und ≥ 10 kg [1] [2] [4] [5] [6] [7] [10] Initialdosis: 1 - 2 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 100 mg/Tag. Bei zu geringer Wirkung oder schweren Formen auf 3-4 mg/kg/Tag in 1 Dosis erhöhen, max. 100 mg/Tag. Dosistitration: Dosierung je nach therapeutischem Ansprechen. In absoluten Ausnahmefällen auf 8 mg/kg/Tag erhöhen, jedoch nicht über 200 mg/Tag.  off-label bei sonstige autoinflammatorische Erkrankungen, die nicht auf die konventionelle Therapie ansprechen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziiert

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziiert

Klinische Konsequenzen

Bei reduzierter Nierenfunktion nimmt die Halbwertzeit von Anakinra zu.

Bei Dialyse

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung erteilt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Reaktion an der Injektionsstelle, Infektionen (vor allem bei Kindern unter 2 Jahren), Kopfschmerzen, Erbrechen, Bauchschmerzen und Hautläsionen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Schwerwiegende Infektionen
• Neutropenie, Thrombozytopenie
• Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Reaktionen, Angioödem, Urtikaria, Pruritis
• Kopfschmerzen
• erhöhte Leberenzyme
• Reaktionen an der Einstichstelle
• Ausschlag
• erhöhter Cholesterinspiegel

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ <1,5 × 109/l) darf keine Behandlung mit Anakinra begonnen werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Befindet sich die Arthritis in Remission, kann Anakinra ausgeschlichen werden, indem es über 4 Wochen jeden zweiten Tag verabreicht wird. Danach kann Anakinra abgesetzt werden [Urien 2013]. Während der Behandlung der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) kann das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) auftreten. Die zeitweise Erhöhung von Anakinra kann dann sinnvoll sein [Ravelli 2012].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Hepatische Ereignisse: Hepatische Ereignisse treten bei Patienten mit Still-Syndrom überwiegend im ersten Monat der Behandlung mit Anakinra auf. Es sollte eine routinemäßige Kontrolle der Leberenzyme im ersten Behandlungsmonat in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn der Patient prädisponierende Faktoren aufweist oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen.
• Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte keine Behandlung mit Anakinra begonnen werden.
• Bei CAPS-Patienten sollte die Therapie während einer schwerwiegenden Infektion fortgeführt werden. Da es bei Abbruch der Behandlung zu Krankheitsschüben kommen kann.
• Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS): Ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit Still-Syndrom entwickeln kann. Ärzte sollten eine sorgfältige Überwachung vornehmen,  wenn sie Anakinra bei Patienten anwenden, die eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die sie für Infektionen prädisponieren können. Falls ein MAS auftritt oder vermutet wird, sollte so früh wie möglich eine Beurteilung erfolgen und eine Behandlung eingeleitet werden. Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder auf eine Verschlimmerung des Still-Syndroms achten, da es sich hierbei um bekannte Auslösefaktoren für ein MAS handelt. Es liegen nur begrenzt Daten darüber vor, ob die Behandlung mit Anakinra im Falle von schwerwiegenden Infektionen bei Patienten mit Still-Syndrom fortgeführt werden kann. Wird die Behandlung mit Anakinra bei schwerwiegenden Infektionen fortgeführt, um das Risiko eines Krankheitsschubs zu senken, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich.
• Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz einschließlich dialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden die  verordnete Anakinra-Dosis jeden 2. Tag anzuwenden.
• Neutropenie: Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ <1,5 × 10⁹/l) sollte eine Behandlung mit Kineret nicht eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Anzahl der Neutrophilen vor Einleitung der Behandlung mit Kineret sowie während der ersten 6 Behandlungsmonate mit Kineret monatlich und danach vierteljährlich zu bestimmen. Bei Patienten, die neutropenisch werden (ANZ <1,5 × 10⁹/l), sollte die Anzahl der Neutrophilen sorgfältig überwacht und die Behandlung mit Kineret abgebrochen werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
TNF-alpha-Antagonisten: Etanercept, Adalimumab, Infliximab	erhöhtes Risiko für schwere Infektionen und Neutropenie	eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Allergenextrakte	verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich	Solange eine Immunsuppression durch Anakinra anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Lebend-Impfstoffe	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich	Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Saccharomyces cerevisae	in Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen	Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• IMMUNSUPPRESSIVA

IMMUNSUPPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Belimumab Benlysta®	L04AA26
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Everolimus Afinitor®, Certican®, Votubia®; weiterer ATC-Code: L01XE10	L04AA18
	Fingolimod Gilenya®	L04AA27
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Ravulizumab Ultomiris®	L04AA43
	Sirolimus Rapamune®	L04AA10
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Tofacitinib Xeljanz®	L04AA29
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Ciclosporin A Sandimmun®, Immunosporin, Syn: CSA, Cyclosporin	L04AD01
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01
	Methotrexat Lantarel®, Metex®, Nordimet®, Trexject®; Syn: MTX; weitere ATC-Codes: M01CX01, L01BA01	L04AX03

Referenzen

1. DeWitt EM et al. , Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis., Arthritis Care Res (Hoboken)., 2012, Jul;64(7):, 1001-10
2. ter Haar N et al. , Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review., Ann Rheum Dis. , 2013, 72, 678-85
3. Lequerré T et al. 2008 , Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France., Ann Rheum Dis., 2008, Mar;67(3), 302-8
4. Manger B et al. , Recommendations on therapy using interleukin-1beta-blocking agents. , Z Rheumatol., 2009, Nov;68(9), 766-71
5. Moll M et al. , Inflammasome and cytokine blocking strategies in autoinflammatory disorders., Clin Immunol., 2013, Jun;147(3), 242-75
6. Nigrovic PA et al. , Review: is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?, Arthritis Rheumatol., 2014, Jun;66(6), 1405-13
7. Picco P et al. , Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1beta receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease?, Arthritis Rheum. , 2009, Jan;60(1), 264-8
8. Quartier P et al. , A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial)., Ann Rheum Dis., 2011, May;70(5), 747-54
9. Ravelli A et al. , Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment., Genes Immun., 2012, Jun;13(4):, 289-98
10. Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)., SPC Kineret (EU/1/02/203/001) 29-11-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
11. Urien S et al. , Anakinra pharmacokinetics in children and adolescents with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory syndromes., BMC Pharmacol Toxicol., 2013, Aug 5;14, 40
12. Vastert SJ et al. , Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study., Arthritis Rheumatol, 2014, Apr;66(4):, 1034-43
13. Kostjukovits S et al., Treatment of hyperimmunoglobulinemia D syndrome with biologics in children: review of the literature and Finnish experience., Eur J Pediatr., 2015 , Jun;174(6), 707-14
14. Swedish Orphan Biovitrum AB, SmPC Kineret® 100 mg/0,67 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze (EU/1/02/203/005), 04/2020

Änderungsverzeichnis

• 08 Dezember 2020 17:09: Zulassung der Indikation Familiäres Mittelmeerfieber gemäß Fachinformation eingepflegt
• 24 Juni 2020 10:28: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung